Факторы риска рака мочевого пузыря

Ключевые слова: мочевой пузырь, рак, риск, курение, диета, питание

Рак мочевого пузыря (РМП) является доста­точно частой патологией, составляя примерно 2–5% от всех новообразований. В структуре онколо­ги­ческой заболеваемости РМП занимает 11-е место; его частота достигает приблизительно 10–15 случаев на 100 000 человек в год [10].

Считается, что РМП развивается при взаимо­действии факторов внешней среды и генетической предрасположенности. 

Экзогенные факторы риска

Производственные вредности. Рак мочевого пузыря является одним из первых онкологических заболеваний, для которых была надежно проде­монстрирована взаимосвязь с работой на вредном производстве. Еще на рубеже XIX и XX веков была установлена повышенная частота данной патологии среди рабочих, задействованных на производстве красителей. Увеличенный риск РМП также обнаруживается у работников резиновой и текстильной промышленности [7]. Считается, что наиболее значимым звеном в патогенезе профессионального РМП является контакт с канцерогенами из группы ариламинов. В настоящее время уровень заболеваемости РМП, сопряженной с вредным производством, заметно снижается. Эта благоприятная тенденция связана с жестким и повсеместным внедрением правил техники безопасности, направленных на уменьшение контакта с ариламинами индустриального происхождения.

Курение. На фоне уменьшения производст­венной ариламиновой нагрузки фактический контакт с этими канцерогенами остается высоким, так как ариламины входят в состав табачного дыма. Еще несколько десятков лет назад их вклад в негативные последствия курения расценивался как умеренный по сравнению с влиянием другого продукта горения табака – полициклических аро­мати­ческих углеводородов (ПАУ). Однако, начи­ная примерно с 80-х годов XX столетия, в развитых странах наблюдается вытеснение крепких сортов сигарет так называемыми легкими разновид­ностями табачных изделий (light, superlight и т.д.). Последние характеризуются низкой концентрацией смол, что приводит к уменьшенному содержанию ПАУ в табачном дыме. Однако содержание пред­шественников ариламинов в подобных модифици­рованных сигаретах не изменено; более того, курильщики склонны компенсировать недоста­точ­ную крепость таких сигарет более глубокой и продолжительной ингаляцией табачного дыма. Изменения в стиле курения привели к заметному увеличению роли ариламинов в канцерогенезе у человека. В частности, риск развития РМП у курильщиков примерно в 2–3 раза выше по срав­нению с некурящими индивидуумами [20]. Однако некоторые авторы не находили отличий в мутацион­ном спектре между курильщиками и некурящими, другие–поддерживают концепцию того, что опухо­ли, связанные с табакокурением, отличаются от не связанных с ним на молекулярном уровне [16]. В исследованиях показано, что опухоли мочевого пузыря у курильщиков имеют тенденцию к круп­ным размерам, более высокой стадии, мультифо­каль­ности и низкой степени дифференцировки [14].

Хроническое воспаление. Хроническое воспаление также является фактором риска возникновения РМП. Предполагается, что данный эффект отчасти связан с вторичными бактериаль­ными инфекциями мочевого пузыря. Многие из условнопатогенных бактерий, активирующихся вследствие хронического цистита, способны обра­зо­вывать нитрозосоединения, которые являются мощнейшими канцерогенами. Наиболее класси­ческим примером вялотекущего воспалительного процесса является мочеполовой шистосоматоз, чрезвычайно распространенный в странах Ближ­него Востока, особенно в Египте. Как упоминалось выше, данный гельминтоз избирательно увеличи­вает риск относительно редкой, плоскоклеточной формы РМП. В странах Европы и Северной Америки паразитарные поражения мочевого пузыря наблюдаются редко, в отличие от неспе­цифических циститов и мочекаменной болезни [7]. 

Ятрогенные воздействия. К сожалению, многие случаи РМП сопряжены с предшествую­щими лечебными мероприятиями. В частности, установка постоянных катетеров, приводящая к хроническому раздражению и воспалению уро­телия, способствует образованию плоскоклеточ­ных карцином мочевого пузыря. Другим извест­ным ятрогенным фактором риска является терапия цитостатическими препаратами из группы цик­лофосфамидов. Циклофосфамиды заметно увели­чивают вероятность возникновения переходнокле­точных РМП, что, по-видимому, связано с их пря­мым мутагенным воздействием на стенку моче­вого пузыря. Терапевтическое облучение органов малого таза также увеличивает риск развития РМП в 1,5–4 раза [7]. 

Количество принимаемой жидкости. Суммарное количество принимаемой жидкости подвержено выраженным колебаниям на индивидуальном и популяционном уровнях. В ряде работ исследована связь между потреблением жидкости и РМП, однако результаты их довольно противоречивы: если в одном исследовании констатировано умеренное повышение риска заболевания РМП (данные многоцентрового исследования (случай-контроль), 3000 случаев, США), то в другом (результаты исследования в рамках «Health Professional Follow-up study») – нао­борот, умеренное снижение риска, ассоциированное с потреблением жидкости. С биологической точки зрения недостаточный объем принимаемой жидкости приводит к повышению концентрации канцерогенных компонентов, выделяющихся с мочой, а на клеточном уровне ингибирует актив­ность ряда ферментов, ответственных, в част­ности, за инактивацию канцерогенов. Однако остается недостаточно исследованной возмож­ность взаимодействия и взаимного влияния раз­личных ингредиентов принимаемой жидкости и продуктов, содержащих ее. Обобщая результаты ряда исследований, авторы указывают на недоста­точность информационной базы для окончатель­ного вывода по данному вопросу [1].

Роль питания и диеты в карциногенезе РМП трудно переоценить, поскольку многие вещества и метаболиты, включая канцерогены, выделяются вместе с мочой. Проведенные экологические иссле­дования показали прямую зависимость между диетой, богатой свежими фруктами и овощами, и снижением риска развития РМП. Аналогичной связи не было выявлено в отношении мяса и молока. Постоянной связи со снижением риска развития РМП не обнаружено при иссле­довании диеты, богатой белками и углеводами. В то же время некоторые данные свидетельствуют о предположительной связи риска развития РМП с повышенным содержанием кальция и натрия в пище [8]. В ряде исследований показана возмож­ная, хотя и слабая связь между потреблением кофе и риском РМП при учете других факторов [21].

Потребление жира.В некоторых исследо­ваниях показана корреляция потребления жира и канцерогенеза через такие механизмы, как оксида­тивный стресс и образование свободных радика­лов. Многоцентровые исследования (случай-контроль) в Испании показали, что при повышенном потреблении жира у мужчин значительно повы­шался риск развития РМП (относительный риск 2,25) [11]. В более поздних исследованиях эта связь была верифицирована в зависимости от количества потребляемого жира [12]. В мета-анализе 38 ста­тей показано снижение риска РМП  при низком потреблении жира (относительный риск 0,8) [13]. Связано ли повышение риска с высокой калорий­ностью или с высоким потреблением жира, еще предстоит выяснить. Тем не менее следует реко­мен­довать снижение потребления жира как потен­циаль­ный метод профилактики рака различных локализаций.

Калорийность диеты. У мужчин моложе 65 лет в США высококалорийное питание было связано с высоким риском РМП [15]. Калорий­ность, по-видимому, влияет на развитие опухоли через инсулиноподобный фактор роста (IGF). В исследовании у больных с повышенным уровнем IGF в плазме РМП развивался в три раза чаще [22]. Тем не менее, следует осторожно относиться к оценке этиологической роли анализа плазмы после постановки диагноза, так как это ретроспективное, а не проспективное исследование (случай-конт­роль).

Полифенолы зеленого чая. Чай – самый распространенный напиток в мире. Хотя есть множество различий и сопутствующих факторов, влияющих на частоту РМП, это заболевание реже встречается в азиатских культурах, употребляю­щих чай, чем в США и Западной Европе. В семьях, эмигрировавших в США из Японии, риск РМП возрастал в 2 раза через 2 поколения [2]. В иссле­дованиях на людях подтверждено, что полифенолы зеленого чая останавливают канцерогенез, умень­шая нитрозирование и повреждение хромосом [19]. 

Факторы внешней среды. Развитие саркомы мочевого пузыря связано с некоторыми природ­ными веществами и промышленными выбросами. В эпидемиологических исследованиях выявлена значимая связь между воздействием мышьяка и риском рака мочевыводящих путей в эндемичных очагах арсениаза в юго-западном Тайване, а также в странах с повышенным содержанием мышьяка в питьевой воде (Япония, Аргентина, Чили и Финляндия) [3]. Из-за широкого применения удобрений и пестицидов в питьевой воде часто содержатся нитраты. В выборочных исследова­ниях в Испании и когортных исследованиях в США показано повышение частоты РМП при высоком содержании нитратов в питьевой воде [9,18]. Более поздние исследования не подтвердили эти результаты [6,17]. Роль мышьяка и нитратов в канцерогенезе требует дальнейшего уточнения.

Генетические факторы риска

Наследственные раковые синдромы. РМП не входит в состав основных раковых синдромов, поэтому семейная агрегация опухолей мочевого пузыря наблюдается редко. Тем не менее, сущест­вует одно исключение из правила: риск развития РМП существенно повышен у носителей мутаций, инактивирующих гены так называемой mismatch репарации ДНК. Подобные генетические дефекты ассоциированы с синдромом наследственного неполипозного рака толстой кишки (hereditary nonpolyposis colorectal cancer– HNPCC), который проявляется преимущественно опухолями желудочно-кишечного тракта и эндометрия. Таким образом, РМП можно расценивать как заболе­вание, ассоциированное с синдромом HNPCC [7].

Нормальные вариации генома. Установлено, что в формировании индивидуальной предраспо­ложен­ности к РМП могут играть существенную роль не столько мутации, сколько нормальные вариа­ции генетических последовательностей – генные полиморфизмы. В частности, риск развития РМП может в значительной степени зависеть от особенностей ферментных систем, метаболизи­рую­щих ариламины. Основным местом биохими­ческих превращений ариламинов в человеческом организме является печень. Примечательно, что неблагоприятный эффект генных вариаций наблюдается преимущественно у тех людей, которые действительно подвергаются ощутимому воздействию ариламинов; к такой категории относятся, в первую очередь, курильщики. В то же время, перечисленные полиморфизмы пред­ставляются нейтральными для остальной части популяции [4, 5, 7].

Таким образом, по данным литературы, РМП чувствителен к первичной и вторичной профилак­тике. Показано, что природные вещества, напри­мер витамины и растительные препараты, могут обладать профилактическим действием. 

По результатам доклинических и ряда клини­ческих исследований, удается стратифицировать больных на группы повышенного риска развития заболевания, а также рецидивирования и прогрес­си­рования опухолевого процесса. Знание основных факторов риска в ряде случаев может замедлить развитие рака мочевого пузыря у пациентов из группы высокого риска, а также снизить частоту рецидивов.

Литература

1. Altieri A., La Vecchia C., Negri E. Fluid intake and risk of bladder and other cancers, Eur. J. Clin. Nutr., 2003 Dec; 57 Suppl. 2: S59-68.
2. Bushman J.L. Green tea and cancer in humans: a review of the literature, Nutr. Cancer, 1998;31(3):151-9. 
3. Chiou H.Y., Chiou S.T., Hsu Y.H., Chou Y.L., Tseng C.H., Wei M.L. et al. Incidence of transitional cell carcinoma and arsenic in drinking water: a follow-up study of 8.102 residents in an arseniasis-endemic area in northeastern Taiwan, Am. J. Epidemiol., 2001;153(5):411-S. 
4. Engel L.S., Taioli E., Pfeiffer R. et al. Pooled analysis and meta-analysis of glutathione S-transferase M1 and bladder cancer:a HuGE review, Amer. J. Epidemiol., 2002,156, p.95-109.
5. Golka K., Prior V., Blaszkewicz M., Bolt H.M. The enhanced bladder cancer susceptibility of NAT2 slow acetylators towardsaromatic amines: a review considering ethnic differences, Toxicol. Lett., 2002,128, p. 229-241.
6. Gulis G., Czompolyova M., Cerhan J.R. An ecologic study of nitrate in municipal drinking water and cancer incidence in Tmava District, Slovakia, Environ. Res., 2002;88(3):  182-7. 
7. Jung I., Messing E. Molecular mechanisms and pathways in bladder cancer development and progression , Cancer Control,2000, 7, p.325-334.
8. La Vecchia C., Negri E. Nutrition and bladder cancer, Cancer Causes Control, 1996 Jan;7(1):95-100.   
9. Morales Suarez-Varela M., Llopis Gonzalez A., Tejerizo Perez M.L., Ferrandiz Ferragud  Concentration of nitrates in drinking water and its relationship with bladder cancer, J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol., 1993;12(4):229-36. 
10. Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J. et al. Cancer incidence in five continents, Vol. VII, IARC Scientific Publications, ą 143, International Agency for Research on Cancer, Lyon, 1997.
11. Riboli E., Gonzalez C.A., Lopez-Abente G., Errezola M., Izarzugaza I., Escolar A., et al. Diet and bladder cancer in Spain: a multi-centre case-control study, Int. J. Cancer, 1991;49(2):214-9. 
12. Steineck G., Hagman U., Gerhardsson M., Norell S.E. Vitamin A supplements, fried foods, fat and urothelial cancer. A case-referent study in Stockholm in 1985-1987, Int. J. Cancer, 1990;45(6):1006-ll. 
13. Steinmaus C.M., Nunez S., Smith A.H. Diet and bladder cancer: a meta-analysis of six dietary variables, Am. J. Epidemiol., 2000;151(7):693-702. 
14. Thompson I.M., Peek M., Rodriguez F.R. The impact of cigarette smoking on stage, grade and number of recurrences of transitional cell carcinoma of the bladder, J. Urol., 1987; 137(3):401-3.  
15. Vena J.E., Freudenheim, Graham S., Marshall J., Zielezny M., Swanson M. et al. Coffee, cigarette smoking, and bladder cancer in western New York, Ann. Epidemiol., 1993;3(6): 586-91.
16. Wallerand H., Bakkar A.A., de Medina S.G., Pairon J.C., Yang Y.C., Vordos D. et al. Mutations in TP53, but not FGFR3, in urothelial cell carcinoma of the bladder are influenced by smoking: contribution of exogenous versus endogenous carcinogens, Carcinogenesis, 2005; 26(l):177-84.
17. Ward M.H., Cantor K.P., Riley D., Merkle S., Lynch C.F. Nitrate in public water supplies and risk of bladder cancer, Epidemiology, 2003; 14(2): 183-90.
18. Weyer P.J., Cerhan J.R., Kross B C, Hallberg. G.R., Kantamneni J., Breuer G. et al. Municipal drinking water nitrate level and cancer risk in older women: the Iowa Women’s Health Study, Epidemiology, 2001;12(3):327-38. 
19. Xu G.P., Song P.J., Reed P.I. Effects of fruit juices, processed vegetable juice, orange peel and green tea on endogenous formation of N-nitrosoproline in subjects from a high-risk area for gastric cancer in Moping County, China, Eur. J. Cancer Prev., 1993;2(4):327-35. 
20. Yu M.C., Skipper P.L., Tannenbaum S.R. et al. Arylamine exposures and bladder cancer risk, Mutat. Res., 2002, 506-507, p.21-28.
21. Zeegers M.P., Kellen E., Buntinx F., van den Brandt P.A. The association between smoking, beverage consumption, diet and bladder cancer: a systematic literature review, World J. Urol., 2004; 21(6):392-401. 
22. Zhao H., Grossman H.B., Spitz M.R., Lerner S.P., Zhang K., Wu X. Plasma levels of insulin-like growth factor-1 and binding protein-3, and their association with bladder cancer

Вопросы, ответы, комментарии